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那是刘璋第一次见到卢夫人，后来才从他人口中得知卢夫人已经年纪不小了，但是养生有术，一直保持着少女般的容颜，仿佛能青春永驻一般。由于夫君早死，张鲁年弱，被张修架空，失去了教主的位置。卢夫人不得已，只得求助刘焉。刘焉在卢夫人多次登门拜访后，任命张鲁为督义司马和别部司马张修，共同出兵攻打汉中太守苏固。在苏固之后，苏固被张修杀死。张鲁又借机杀张修，重新掌握了五斗米教。然后在刘焉的示意下，截断斜谷道，杀害朝廷使者，刘焉则以米贼作乱阻隔交通为由，从此中断与中央朝廷的联络。刘璋在兄弟四人中并不出色，所以来到刘焉身边后，如同透明人一般，只是默默地看着父亲给自己这个异父异母的便宜兄弟委以重任，自己老爹和卢夫人的来来往往。
刘焉死后，益州司马赵韪、治中从事王商等人打算利用刘璋的性格暗弱，于是上书推举他继掌益州刺史。这时长安朝廷任命的刺史扈瑁已进入汉中，于是诏命刘璋为监军使者，领益州牧。由于刘璋为人懦弱，在刘璋继任后，荆州别驾刘阖率先发难，联合沈弥、娄发、甘宁起事造反一同攻打刘璋，但是被刘璋击败，甘宁等人逃往荆州投奔刘表。刘璋恼怒刘表，先是上书告发刘焉僭越身份乘车器物衣服方面和天子比拟，加上刘阖联合甘宁攻打自己，任命赵韪为征东中郎将，率军征讨荆州牧刘表，但是赵韪处心积虑，巴东郡便拥兵自重不再进军。
张鲁在汉中推行自己的“五斗米教”他自称“师君”，采取宽惠的政策统治汉中，深受境内各族人民的欢迎，使汉中成为下层民众心中的一方乐土，乱世之中的各地民众知道纷纷来到这里来投奔张鲁。其中就包括巴夷少数民族首领杜濩、朴胡、袁约等人。张鲁在刘焉死后，看不起懦弱的刘璋加上此时羽翼已满，并不理会刘璋的号令。杜濩等人的终于触怒了刘璋，下令杀死了留在成都的张鲁的母亲卢夫人和弟弟。至此刘璋和张鲁恩怨终于上升到冲突层面。刘璋派庞羲带兵攻打张鲁，庞羲带兵攻打了多次，但是均被张鲁击退。
话说赵韪在巴东起了不臣之心，在朐?（qu rěn）县屯兵不走。上书刘璋把巴郡分为巴郡、永宁郡和固陵郡，自己想要巴郡，刘璋答应了赵韪的巴郡分割请求，但是任命了庞羲为巴郡太守，由于当时巴人陆续反叛，庞羲不得不招募賨（cong）人为部曲。有人构陷庞羲谋反，刘璋开始猜疑庞羲。赵韪多次向刘璋谏言，由于刘璋并不采纳，自己也没有得到巴郡，赵韪也对刘璋产生了不满。建安五年，赵重金贿赂刘表请求和解，又暗自联合益州本土大族，起兵叛乱，刘璋被逼的退守成都，形势岌岌可危。多亏了从老爹手下继承的“东州兵”，东州兵怕赵韪报复，齐心帮助刘璋，打退了赵韪。赵韪退往江州，部下庞乐、李异反叛杀死了赵韪。朝廷听闻后决定掺沙子，委任牛亶为益州刺史，召刘璋入朝做九卿，被刘璋拒绝了。
赵韪兵败被自己部下杀掉后，庞羲也害怕了，赵韪庞羲可以算是刘焉托孤的老臣，但是二人见刘璋“仁厚”都起了不臣之心。庞羲为了自保，派遣程畿（ji）的儿子程郁传令给程畿，让程畿派遣賨兵来帮助自己。程畿回信给庞羲说道：“募集的军队是用来防备和后攻打张鲁的。你庞羲因为有人拨弄是非，就害怕准备反叛。我帮不了你，个人意见你还是去向主公刘璋表达尽诚之心才是正路。“接着又嘱咐儿子道：“我受到州牧的信任，任命我为汉昌长，自当为州牧尽忠诚和节义，你在庞羲手下做事，为庞羲效力是应该的，但是不要认为我和庞羲一样有不臣之心。”
庞羲恼羞成怒威胁程畿：“你儿子在我手里，你不听我的命令，就不担心你家里人的安危吗？”程畿回道：“你知道乐羊食子的故事吧，魏国魏文侯派乐羊攻打中山国，中山国国君也是这样威胁乐羊的，最后中山国国君把乐羊的儿子做成肉羹送给乐羊。乐羊含泪喝下了自己儿子做成的肉羹对部下说道：“不是我疼惜自己的儿子，但是我与国君的君臣大义，怎么能因为我的私情就放弃。”随即挥军大破中山国。庞羲见程畿软硬不吃，冥顽不灵。庞羲只得前去成都向刘璋谢罪。刘璋没有为难庞羲接受了他的谢罪，接着刘璋把巴郡改为巴西郡，永宁郡改为巴郡，固陵郡改为巴东郡，还任了命庞羲为巴西太守。
曹操征讨荆州时，刘璋派阴溥向曹操示好，曹操加封刘璋为振威将军，刘瑁为平寇将军。刘璋又让张肃给曹操送礼，曹操封张肃为广汉太守。这时刘璋听说张鲁要来攻打他，刘璋十分着急，束手无策。张松见状，自荐前去许都说服曹操攻打张鲁，解除刘璋的烦恼。本来张松打算把西川地图献给曹操，曹操见张松相貌猥琐甚是不喜，而且高傲就把张松哄了出去。然后就被刘备捡了漏，一番推心置腹，抵足而眠后，张松被刘备感动的一塌糊涂，心许刘备献出入川地图，劝说刘备入主益州，还要做刘备的内应。接着回到成都的张松，借机进言让刘璋请刘备入川。想着自己引狼入室刘璋不禁暗叹，又想董和言道：“如果刘备攻破成都，必然不是张鲁想看到的，两人唇亡齿寒，张鲁必定不能坐视不管。”抱着死马做活马医，刘璋提笔写信给张鲁求援。