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“再没有比着手率先采取新的制度更困难的了，再没有比此事的成败更加不确定，执行起来更加危险的了。”
——马基雅维利《君主论》
1559年7月到1560年12月，也就是亨利二世驾崩到弗朗西斯驾崩的这一年，玛戈因痛失亲人而彷徨无措。她不仅失去了父亲、长兄，而且还要与姐姐们告别。长姐伊丽莎白14岁就嫁给西班牙国王菲利普二世，那是一位冷酷而严厉的男人，年纪比她大一倍。二姐热心肠的克劳德不幸继承了母亲的外表，而且似乎患有内翻足，她放弃了保育院舒适安逸的生活，而选择前往巴勒迪克（Bar-le-Duc）的地方宫廷生活，嫁给了吉斯家族成员之一的洛林公爵。不过，至少克劳德的丈夫年仅16岁，只比自己大四岁，而且为人远不像西班牙国王那般恐怖。
长兄弗朗西斯死后，玛格丽特又失去了她的大嫂，从小一起长大的玛丽·斯图亚特。尽管玛戈此刻并不知道，将玛丽流放苏格兰是太后的主意。正如此前对付黛安·德·普瓦捷一样，凯瑟琳以同样强硬的手段处置了自己的儿媳。弗朗西斯死后几小时内，玛丽就被迫归还王家珠宝，而正式服丧期结束后，则被鼓励离开宫廷，去和吉斯家族的亲戚生活。由于玛丽年轻貌美，出现了好几位追求者，其中包括（意料之中的）法国新任国王，十岁的查理九世（Charles IX），还有堂·卡洛斯（Don Carlos），西班牙国王菲利普二世的儿子，可能继承王位。凯瑟琳曾在私下反对玛丽再嫁，一直表示自己希望玛丽能保住未亡人的名节。[12]
凯瑟琳的反对使玛丽的选择越来越少，最终只能是回到祖国苏格兰。玛丽在苏格兰的一位封臣后来回忆：“我们的王后（玛丽）当时是法国国王遗孀，她一步步地远离了法国宫廷；人们不应该认为她是被迫如此，因为事实上，她不过是太后的一个棋子；太后宣称自己在弗朗西斯执政期间遭到了儿媳的蔑视，而这正是吉斯家族挑唆的结果。”弗朗西斯死后仅9个月，玛丽接受了命运的安排，坐船离开了加莱。当她的船渡过海峡时，18岁的女孩止不住泪流满面，法国的海岸渐渐远去，她的心仿佛正被撕碎穿透，她哽咽低语，如同祷告一般：“再见了，法国！再见了，法国！永别了，亲爱的法国……我想我再也见不到你了。”太后对玛丽令人心痛的告别态度冷淡，字里行间透出“走得好”的情感。她依例给伊丽莎白写信，告知玛丽已经离开。凯瑟琳满意地写道，“如果风向顺利，（她）将于本周内到达苏格兰。”
太后并没有为照顾玛格丽特的感受向她解释最近一系列的变化。凯瑟琳专心于摄政事务，注意力完全在新国王查理九世身上——那是她权力的来源。弗朗西斯驾崩当天中午，凯瑟琳就对枢密院表示，“既然上帝决意要夺取我长子的生命，我……决定不离（次子）左右管理国家，这正是一位乐于奉献的母亲应该做的”。显然，要做一位有奉献精神的母亲，一切政务信件和政府文件都应当交给她，而非国王本人；一切事务必须由她处理；王室御玺由她掌管（尽管安托瓦内完全有权掌管）；而且还必须在10岁儿子的卧室就寝，以防止有人不告知太后直接找到国王。
查理和不久前驾崩的兄长弗朗西斯一样，体弱多病，常常发烧咳嗽（不过他至少没像他父亲那样生殖器有问题，至少并无文件表明其生殖器不正常）。威尼斯的一位使节忧心忡忡地说，年轻的查理“不太强壮，食欲不振，体育运动需要特别小心……他喜欢骑马和武器，都是和国王身份相称的运动，但对他而言强度太大；而且一旦感到疲劳，他就得休息很长一段时间，因为他身体虚弱，呼吸急促”。随着年龄的增长，查理越来越容易陷入狂暴的愤怒，事后又筋疲力尽、感到懊悔，但这都是登基之后才出现的情况：登基之后，太后事事不离左右使查理感到窒息。我们可以想象，如果一位母亲像凯瑟琳这样时刻不离左右，一刻也不肯放权，并且声称这一切都是为了儿子，即使是意志坚强的少年，他的心理也会受到影响。
除了这些压力，查理还要面对自己弟弟亨利的竞争，亨利天资聪颖，比查理小一岁，在王位继承权上仅次于查理。包括玛戈在内的王室后代，都知道亨利是凯瑟琳最心爱的孩子。在凯瑟琳子女中，只有他既健康又有魅力，而且智力早熟。凯瑟琳喜欢亨利——怎能不喜欢呢——并且在其他子女面前毫不掩饰内心的骄傲和喜爱。亨利知道母后对自己的偏爱，于是像每个孩子那样对母爱予以回报，并且以此作为和兄长竞争的手段。
玛戈还有一个弟弟，弗朗索瓦，比自己小两岁，他是家族中命运最悲惨的人。弗朗索瓦过去曾是一个幸福英俊的男孩，但天花在他的脸上留下了无法消除的瘢痕，他的鼻子“肿胀变形”；个子矮小，即使成年之后也不高，而且他的皮肤不仅有痘疮，并且肤色黝黑，不为时人欣赏。他的相貌并未随着年龄的增长而好转；成年之后，当时有人说他是“所能想象的最丑的人”。弗朗索瓦终生面对三重不幸——发育不良、丑陋以及幸运的兄长们的轻蔑忽视。可以理解，他的外表也影响了他的个人的世界观。他长大后性格阴郁，常常认为别人冒犯了他，对自己的兄弟姐妹充满恶意。
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